Ressources · 1ʳᵉ · SVT (spécialité)
Mutations : origine et variabilité génétique
Substitution, insertion et délétion repérées par comparaison de séquences ; erreurs de réplication et lésions de l’ADN, mutations spontanées et induites, agents mutagènes physiques et chimiques ; systèmes de réparation ; mutations somatiques et germinales, génomes des trios ; effets variés sur le phénotype ; mutations, diversité des allèles et polymorphisme.
À propos de cette page
Les mutations : substitution, insertion, délétion
Rappel. En 4e, tu as vu qu’une mutation modifie la séquence de l’ADN et crée un nouvel allèle (« Génétique : mutations et variabilité ») ; en 2de, que l’ADN est une double hélice dont les nucléotides A, T, G et C s’associent par complémentarité (« ADN : le support de l’information génétique »). La copie de l’ADN avant chaque division est étudiée dans le chapitre « Réplication de l’ADN : un mécanisme semi-conservatif ».
— Substitution : un nucléotide est remplacé par un autre ; la longueur de la séquence ne change pas.
— Délétion : perte d’un ou de plusieurs nucléotides ; la séquence est raccourcie.
— Insertion : ajout d’un ou de plusieurs nucléotides ; la séquence est allongée.
Une mutation donne une nouvelle version de la séquence : un nouvel allèle. Les allèles d’un segment d’ADN diffèrent par au moins un nucléotide ; la notion s’applique à tout segment d’ADN, qu’il code une protéine ou non.
Caractériser une mutation. On aligne la séquence étudiée sous la séquence de référence, nucléotide par nucléotide, à la main ou avec un logiciel de comparaison de séquences, en numérotant les positions à partir de l’extrémité 5’. On repère la première différence, on compare les longueurs, puis on vérifie que la suite est conservée.
Une substitution. 5’-CAGTTC-3’ devient 5’-CAGATC-3’ : même longueur (6), un seul nucléotide différent, en position 4 : substitution T → A en position 4.
Une délétion dans une répétition. 5’-TGAAACG-3’ (7 nucléotides) devient 5’-TGAACG-3’ (6 nucléotides) : un des trois A des positions 3 à 5 a disparu, la suite CG est conservée. On écrit délétion d’un A (positions 3 à 5) : la comparaison ne permet pas de dire lequel des trois A est perdu.
Réflexe — je compare d’abord les longueurs : égales → substitution ; plus courte → délétion ; plus longue → insertion. Puis je donne le type, la position et le ou les nucléotides concernés.
Attention — une substitution ne s’analyse pas comme une délétion suivie d’une insertion : la longueur est conservée, un nucléotide en remplace un autre. Et dans une suite de nucléotides identiques, la position exacte d’une insertion ou d’une délétion ne peut pas être déterminée : on donne l’intervalle.
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Erreurs de réplication, lésions et agents mutagènes
— Lésions de l’ADN : l’ADN peut aussi être endommagé en dehors de sa réplication, par des modifications chimiques spontanées de ses bases (des milliers par jour dans le génome d’une cellule) ou sous l’action d’agents de l’environnement.
— Les mutations spontanées se produisent sans exposition particulière ; leur fréquence est très faible. Les mutations induites sont dues à des agents mutagènes, qui augmentent la fréquence des mutations : agents physiques, comme les rayons ultraviolets (UV, qui créent des liaisons anormales entre deux thymines voisines d’un même brin), les rayons X et γ (cassures de l’ADN) ; agents chimiques, comme certaines substances de la fumée de tabac ou les agents alkylants, qui modifient chimiquement les bases.
— Les mutations induites restent aléatoires : l’agent n’en choisit ni le lieu ni la nature, et ne produit pas la mutation « utile » au milieu.
Quantifier l’effet d’un agent mutagène. On partage une même culture de levures ou de bactéries en lots identiques ; un lot témoin n’est pas exposé, les autres reçoivent des doses croissantes (durée d’exposition aux UV, concentration d’une substance). On étale, on incube, puis on compte : le nombre de colonies mesure la survie ; un milieu sélectif, sur lequel seuls certains mutants poussent, ou une couleur de colonie inhabituelle, permet de compter les mutants. On rapporte les mutants au nombre de cellules survivantes. Sécurité : lunettes et écran contre les UV, cultures détruites en fin de séance.
Survie. Valeurs choisies : le témoin donne 250 colonies, le lot exposé 40 s aux UV en donne 90. Survie : 90 ÷ 250 = 0,36, soit 36 %.
Facteur d’augmentation. Le témoin compte 3 mutants pour 10⁶ cellules survivantes, le lot exposé 84. 84 ÷ 3 = 28 : les UV multiplient la fréquence des mutants par 28 ; ce sont des agents mutagènes. Les 3 mutants du témoin sont des mutants spontanés.
Réflexe — agent mutagène = il augmente la fréquence des mutations ; je le montre en comparant avec un témoin non exposé, et je calcule fréquence avec l’agent ÷ fréquence sans l’agent.
Attention — la fréquence des mutants se calcule parmi les survivants, pas parmi les cellules de départ : un agent qui tue beaucoup de cellules peut donner moins de colonies mutantes en tout et une fréquence plus forte. Et un agent mutagène ne « provoque » pas une mutation précise : un milieu sélectif ne fait que révéler, parmi des mutations apparues au hasard, celles qui touchent un gène donné.
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Réparation de l’ADN : pourquoi les mutations sont rares
— L’ADN polymérase relit le nucléotide qu’elle vient d’ajouter et retire un nucléotide mal apparié.
— D’autres enzymes repèrent les mésappariements restants (deux bases non complémentaires face à face) et les lésions (bases modifiées, déformations dues aux UV), retirent la portion endommagée et la resynthétisent en prenant le brin intact comme modèle. La réparation des mésappariements divise à elle seule le nombre d’erreurs de réplication par environ 1 000.
— Si la réparation n’a pas lieu, ou si elle n’est pas conforme, la modification est recopiée lors de la réplication suivante : les deux brins redeviennent complémentaires, plus rien ne signale l’erreur, la mutation persiste et elle est transmise à chaque division cellulaire.
Grâce à ces systèmes, il subsiste de l’ordre d’une erreur pour un à dix milliards de nucléotides copiés. Une forte exposition à un agent mutagène, ou un système de réparation défaillant, augmente la fréquence des mutations.
Figure 1 — Une erreur de réplication est réparée, ou bien recopiée : elle devient alors une mutation, présente dans une seule des deux molécules filles.
Compter les mutations d’une réplication. Le génome d’une levure compte environ 1,2 × 10⁷ paires de nucléotides. À chaque réplication, deux brins neufs sont assemblés : 2 × 1,2 × 10⁷ = 2,4 × 10⁷ nucléotides. Si la fréquence finale d’erreur est de 10⁻¹⁰ par nucléotide : 2,4 × 10⁷ × 10⁻¹⁰ = 2,4 × 10⁻³ mutation par réplication, soit environ une mutation nouvelle pour 400 réplications.
Lire la figure 1. Le T placé par erreur face à G n’est pas corrigé. À la réplication suivante, le brin qui porte G reçoit un C ; celui qui porte T reçoit un A. Sur les deux molécules filles, une seule est mutée (paire T–A à la place de G–C).
Réflexe — erreur ou lésion → réparée : aucune trace ; non réparée puis recopiée : mutation définitive, transmise aux cellules filles.
Attention — une lésion n’est pas une mutation : réparée avant la réplication, elle ne laisse aucune trace dans la séquence. Et une fois la mutation recopiée, les systèmes de réparation ne la voient plus, puisque les deux brins sont de nouveau complémentaires.
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Mutation somatique ou germinale
— une mutation somatique touche une cellule du corps (peau, foie, sang…) : seul le clone issu de cette cellule la porte ; elle n’est pas transmise aux enfants ;
— une mutation germinale touche une cellule de la lignée germinale, à l’origine des gamètes : elle devient potentiellement héréditaire. L’enfant issu du gamète muté la porte dans toutes ses cellules.
Chez les plantes, les fleurs, donc les gamètes, se forment à partir des cellules de l’extrémité des rameaux : une mutation apparue dans un rameau peut passer dans ses graines, et dans ses boutures.
Les génomes des trios. En lisant tout l’ADN d’un enfant et de ses deux parents (un trio), on repère les mutations nouvelles : présentes chez l’enfant, absentes chez les deux parents. Elles sont apparues dans la lignée germinale d’un parent. Une étude islandaise de 2017 portant sur 1 548 trios en trouve en moyenne environ 70 par enfant, surtout des substitutions ; la plupart viennent du père, et leur nombre augmente avec l’âge du père à la conception, plus faiblement avec celui de la mère (Jónsson et al., Nature, 2017). Les cellules à l’origine des spermatozoïdes se divisent sans cesse, de la puberté à la fin de la vie d’un homme : chaque réplication est une occasion d’erreur.
Une tache de pelage. Chez un chat, une mutation n’est présente que dans les cellules d’une tache de pelage de couleur inhabituelle. Elle est apparue dans une cellule de la peau, puis a été transmise au clone de cellules qui forme la tache : mutation somatique, que ce chat ne transmettra pas à ses chatons.
Lire un trio. À une position donnée, le père et la mère portent A sur leurs deux chromosomes, l’enfant porte A et G : le G est une mutation nouvelle, germinale chez l’un des parents. Si la mère avait porté A et G, le G de l’enfant serait hérité.
Réflexe — pour savoir si une mutation se transmet, je cherche la cellule où elle est apparue : cellule du corps → somatique, non transmise ; lignée germinale → germinale, transmissible.
Attention — une mutation somatique est bien transmise, mais aux cellules filles, pas aux enfants. Et une mutation nouvelle présente dans toutes les cellules d’un enfant n’est pas somatique : elle vient du gamète, elle est germinale chez le parent.
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Des effets variés sur le phénotype
— Mutation hors d’un gène, dans une région sans rôle connu : en général sans effet.
— Mutation dans une région non codante qui règle l’activité d’un gène : la protéine est la même, mais sa quantité peut changer.
— Substitution silencieuse : le codon modifié désigne le même acide aminé ; la protéine est inchangée.
— Substitution faux-sens : un acide aminé est remplacé par un autre ; l’effet va de nul à fort selon la place de cet acide aminé dans la protéine.
— Substitution non-sens : un codon devient un codon stop ; la protéine est raccourcie, souvent non fonctionnelle.
— Insertion ou délétion d’un nombre de nucléotides non multiple de 3 : décalage du cadre de lecture ; tous les codons suivants changent, la protéine est très altérée.
À l’échelle de l’organisme, une mutation peut être neutre, défavorable ou favorable, et cela dépend souvent du milieu. Des bases de données de variants, comme ClinVar, associent à chaque mutation connue d’un gène l’effet observé chez les personnes qui la portent.
| Codon (brin codant) | ATG | CAG | CTG | TTC | TTT | AAG | TAG | TGG | AGT | TCA |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Acide aminé | Met | Gln | Leu | Phe | Phe | Lys | stop | Trp | Ser | Ser |
Quatre mutations d’un même début de gène. Brin codant de référence : 5’-ATG CAG TTC AAG TGG…-3’ → Met-Gln-Phe-Lys-Trp (les espaces séparent les codons, les positions se comptent sans eux).
C → T en position 9 : TTC devient TTT, encore Phe → silencieuse.
A → T en position 5 : CAG devient CTG, Gln remplacé par Leu → faux-sens.
A → T en position 10 : AAG devient TAG, codon stop → non-sens, protéine de 3 acides aminés.
Délétion du C en position 4 : ATG AGT TCA AGT GG… → Met-Ser-Ser-Ser… → décalage du cadre de lecture.
Une région non codante. La couleur bleue des yeux est surtout due à une substitution située hors de toute partie codante : elle diminue l’activité d’un gène de la pigmentation dans les cellules de l’iris, sans changer la protéine qu’il code.
Réflexe — pour prévoir l’effet d’une mutation : où est-elle (gène ou non) ? quel codon change ? même acide aminé, autre acide aminé, stop, ou cadre décalé ?
Attention — une insertion ou une délétion de 3 nucléotides ne décale pas le cadre : la protéine gagne ou perd un acide aminé, la suite est lue normalement. Et une même mutation peut être défavorable dans un milieu et favorable dans un autre : l’effet sur l’organisme se juge toujours dans un milieu donné.
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Mutations, diversité des allèles et polymorphisme
— La fréquence d’un allèle dans une population est le nombre de copies de cet allèle divisé par le nombre total de copies du gène ; chez un organisme diploïde, chaque individu en porte deux copies.
— Un gène est polymorphe lorsqu’il possède au moins deux allèles et que le plus fréquent a une fréquence inférieure à 99 % dans la population.
— Les mutations spontanées, aléatoires, sont à distinguer des modifications introduites volontairement par génie génétique : gène ajouté dans un organisme génétiquement modifié (OGM), allèle fonctionnel apporté par une thérapie génique, ou modification d’un site choisi de l’ADN avec l’outil CRISPR-Cas9 (prix Nobel de chimie 2020, Emmanuelle Charpentier et Jennifer Doudna).
La diversité des allèles humains. Le projet 1000 Génomes a lu le génome de 2 504 personnes de 26 populations : il a recensé plus de 88 millions de variants. Le génome d’une personne diffère du génome humain de référence en 4,1 à 5,0 millions de positions ; l’immense majorité de ces variants sont partagés par de nombreuses autres personnes (1000 Genomes Project, Nature, 2015).
Un gène polymorphe. Un gène possède trois allèles de fréquences 0,78, 0,17 et 0,05 dans une population. L’allèle le plus fréquent atteint 78 %, moins de 99 % : le gène est polymorphe.
Compter des copies. Dans un échantillon de 150 individus diploïdes, on compte 270 copies de l’allèle a1 : 270 ÷ (2 × 150) = 270 ÷ 300 = 0,9. L’allèle a1 a une fréquence de 90 %.
Réflexe — fréquence d’un allèle = copies de l’allèle ÷ (2 × nombre d’individus) ; polymorphe si le plus fréquent est sous 99 %.
Attention — diviser par le nombre d’individus au lieu du nombre de copies double la fréquence. Et un gène à deux allèles n’est pas forcément polymorphe : il faut que l’allèle le plus fréquent reste sous le seuil de 99 %.
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Pour aller plus loin
Ces notions prolongent le chapitre, mais elles sont traitées dans d’autres chapitres.
- La réplication semi-conservative (expérience de Meselson et Stahl, fourches de réplication, ADN polymérase, durée de la réplication) : chapitre « Réplication de l’ADN : un mécanisme semi-conservatif ».
- Du gène à la protéine (transcription, code génétique, traduction) : chapitre « Expression génétique : transcription, épissage, traduction ».
- Les mutations et la santé (maladies génétiques, cancers, prévention) : chapitre « Génome et santé : mutations, maladies multifactorielles, cancers ».
- Ce que la diversité des allèles raconte de l’histoire humaine (origine africaine, migrations, Néandertal) : chapitre « Histoire humaine lue dans son génome ».
- Une mutation est une modification rare et aléatoire de la séquence des nucléotides de l’ADN : substitution (longueur conservée), délétion (séquence raccourcie) ou insertion (séquence allongée). Elle crée un nouvel allèle, dans un segment d’ADN codant ou non ; on la caractérise en alignant les séquences.
- Les mutations naissent d’erreurs aléatoires de réplication et de lésions de l’ADN. Spontanées, elles sont très rares ; les agents mutagènes physiques (UV, rayons X et γ) ou chimiques (substances du tabac, agents alkylants) augmentent leur fréquence sans en choisir le lieu.
- Des systèmes de réparation enzymatiques (relecture par l’ADN polymérase, réparation des mésappariements et des lésions) corrigent la plupart des erreurs ; une erreur non réparée est recopiée à la réplication suivante et devient une mutation définitive, transmise à chaque division.
- Une mutation somatique est portée par le clone issu de la cellule mutée et ne passe pas aux enfants ; une mutation germinale est potentiellement héréditaire. Les génomes des trios révèlent environ 70 mutations nouvelles par enfant, surtout d’origine paternelle.
- Selon sa nature et sa place, une mutation est sans effet, silencieuse, faux-sens, non-sens ou décale le cadre de lecture ; à l’échelle de l’organisme, elle est neutre, défavorable ou favorable selon le milieu.
- Les mutations germinales accumulées au fil des générations créent la diversité des allèles ; un gène est polymorphe si son allèle le plus fréquent est sous 99 %. Elles sont à distinguer des modifications volontaires du génie génétique (OGM, thérapie génique, CRISPR-Cas9).
Questions fréquentes
Quels sont les trois types de mutations ?
La substitution remplace un nucléotide par un autre sans changer la longueur de la séquence ; la délétion retire un ou plusieurs nucléotides ; l’insertion en ajoute. Pour les reconnaître, on aligne la séquence étudiée sous la séquence de référence, on compare les longueurs, puis on repère la position et les nucléotides concernés.
Quelle différence entre mutation spontanée et mutation induite ?
Une mutation spontanée naît sans exposition particulière, d’une erreur de l’ADN polymérase ou d’une modification chimique naturelle d’une base. Une mutation induite est due à un agent mutagène, physique (UV, rayons X et γ) ou chimique (substances du tabac, agents alkylants), qui augmente la fréquence des mutations sans en choisir le lieu.
Pourquoi les mutations sont-elles rares ?
L’ADN polymérase relit le nucléotide qu’elle vient d’ajouter, puis des enzymes réparent les mésappariements et les lésions en prenant le brin intact comme modèle. Il reste de l’ordre d’une erreur pour un à dix milliards de nucléotides copiés. Une erreur non réparée est recopiée à la réplication suivante et devient une mutation définitive.
Une mutation se transmet-elle aux enfants ?
Seulement si elle est germinale, c’est-à-dire apparue dans une cellule à l’origine des gamètes : l’enfant la porte alors dans toutes ses cellules. Une mutation somatique, apparue dans une cellule du corps, ne passe qu’au clone de cellules issu de la cellule mutée. Les génomes des trios montrent qu’un enfant porte environ 70 mutations nouvelles.
Quels effets une mutation peut-elle avoir sur une protéine ?
Aucun si elle est hors d’un gène ou silencieuse (le codon désigne le même acide aminé) ; un acide aminé changé si elle est faux-sens ; une protéine raccourcie si elle crée un codon stop (non-sens) ; une protéine très altérée si une insertion ou une délétion décale le cadre de lecture. À l’échelle de l’organisme, l’effet est neutre, défavorable ou favorable selon le milieu.
Qu’est-ce qu’un gène polymorphe ?
C’est un gène qui possède au moins deux allèles dans une population, le plus fréquent ayant une fréquence inférieure à 99 %. On calcule la fréquence d’un allèle en divisant son nombre de copies par le nombre total de copies du gène, soit deux fois le nombre d’individus chez un organisme diploïde.
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