Mutations : origine et variabilité génétique

Séquence de référence d’un fragment de gène : 5’-ATGGCTTACGAACTG-3’ (15 nucléotides). Nomme le type de mutation (substitution, délétion ou insertion) porté par chaque séquence.

1. Individu 1 : 5’-ATGGCTTCCGAACTG-3’ →
   15 nucléotides, un seul différent (position 8, A remplacé par C) : substitution.
2. Individu 2 : 5’-ATGGCTTACAACTG-3’ →
   14 nucléotides : le G de la position 10 manque, la suite AACTG est conservée : délétion.
3. Individu 3 : 5’-ATGGCTTACGAATCTG-3’ →
   16 nucléotides : un T apparaît entre les positions 12 et 13 : insertion.
4. Individu 4 : 5’-ATGGCTTACGCTG-3’ →
   13 nucléotides : deux nucléotides (AA, positions 11 et 12) manquent : délétion de deux nucléotides.
5. Individu 5 : 5’-ATGCCTTACGAACTG-3’ →
   15 nucléotides : en position 4, le G est remplacé par un C : substitution.

Référence : 5’-GCTTAGGCAACT-3’. Variants : V1 = 5’-GCTTAGACAACT-3’ ; V2 = 5’-GCTTAGGTCAACT-3’ ; V3 = 5’-GCTTGGCAACT-3’. Les positions se comptent à partir de l’extrémité 5’.

1. V1 : position du nucléotide modifié :
   Les 6 premiers nucléotides sont identiques ; en position 7, V1 ne porte pas le G de la référence ; la suite CAACT est conservée.
2. V1 : nucléotide qui occupe cette position dans V1 :
   V1 porte A là où la référence porte G : substitution G → A ; la longueur (12) est conservée.
3. V2 : nucléotide ajouté :
   V2 compte 13 nucléotides, un de plus que la référence : un T s’ajoute, tout le reste de la séquence est conservé.
4. V2 : le nucléotide est inséré entre la position 7 et la position
   Entre les positions 7 et 8 de la référence.
5. V3 : position du nucléotide perdu :
   V3 compte 11 nucléotides : GCTT est conservé, puis la référence porte un A en position 5 que V3 n’a plus ; la suite GGCAACT est conservée.
6. V2 compte combien de nucléotides de plus que V3 ?
   13 − 11 = 2 : V2 a gagné un nucléotide, V3 en a perdu un, par rapport à la même référence.

Compare chaque séquence à sa référence. Attention aux suites de nucléotides identiques.

1. Réf. 5’-CTTTGA-3’, variant 5’-CTTTTGA-3’ : nombre d’emplacements possibles pour le T inséré :
   Un T s’ajoute à la suite TTT (positions 2 à 4). Ajouté entre 1 et 2, entre 2 et 3, entre 3 et 4 ou entre 4 et 5, il donne la même séquence : 4 emplacements possibles ; on écrit « insertion d’un T (positions 2 à 4) ».
2. Réf. 5’-GACCCATG-3’, variant 5’-GACCATG-3’ : nombre de nucléotides qui peuvent être celui qui a été perdu :
   Un C manque dans la suite CCC (positions 3 à 5) : chacun des 3 C peut être celui qui a été perdu.
3. Réf. 5’-TGCATGCA-3’, variant 5’-TGCTTGCA-3’ : type de mutation :
   Même longueur (8) et un seul nucléotide différent (position 4, A → T) : substitution, pas une délétion suivie d’une insertion.
4. Réf. 5’-AAGCTTCGAT-3’, variant 5’-AAGCGAT-3’ : nombre de nucléotides perdus :
   10 − 7 = 3. On ne peut pas dire si la délétion porte sur TTC (positions 5 à 7) ou sur CTT (positions 4 à 6) : les deux donnent AAGCGAT.
5. Réf. 5’-CGTAGCATTC-3’, variant 5’-CGTTGCATC-3’ : nombre de mutations :
   Deux mutations : une substitution A → T en position 4, puis la perte d’un des deux T (positions 8 et 9). Le variant compte 9 nucléotides : 2 mutations.

Classe l’origine de chaque modification de l’ADN. S = spontanée ; P = induite par un agent physique ; C = induite par un agent chimique.

1. Une erreur de l’ADN polymérase dans une levure cultivée à l’abri de tout agent mutagène →
   S : une erreur de réplication sans exposition particulière est spontanée.
2. Des cassures de l’ADN des cellules d’une tumeur traitée par rayons X →
   P : les rayons X, des rayonnements, cassent l’ADN.
3. Une base de l’ADN modifiée par un agent alkylant dans une culture de bactéries →
   C : un agent alkylant est une substance chimique mutagène.
4. Des lésions de l’ADN des cellules de la peau d’un randonneur, après une journée en altitude au soleil →
   P : ce sont les rayons UV du soleil, un agent physique.
5. Une base modifiée chimiquement à 37 °C, sans cause extérieure, dans une cellule du foie →
   S : les bases de l’ADN subissent des modifications chimiques spontanées, des milliers par jour dans chaque cellule.
6. Des lésions de l’ADN des cellules des bronches d’un fumeur →
   C : la fumée de tabac contient des substances chimiques mutagènes.

Une même culture de bactéries est partagée en lots identiques (valeurs choisies). Calcule.

1. Témoin : 400 colonies ; lot exposé aux UV : 140 colonies. Survie du lot exposé : %
   140 ÷ 400 = 0,35, soit 35 %.
2. Lot traité par une substance : 52 colonies, contre 400 pour le témoin. Survie : %
   52 ÷ 400 = 0,13, soit 13 %.
3. Mutants : 4 pour 10⁷ survivants dans le témoin, 62 dans le lot exposé. Facteur d’augmentation : (au dixième)
   62 ÷ 4 = 15,5 : les UV multiplient la fréquence des mutants par 15,5.
4. Lot A : 5 × 10⁵ survivants, 20 mutants. Fréquence : mutants pour 10⁶ survivants
   20 ÷ (5 × 10⁵) = 4 × 10⁻⁵, soit 40 pour 10⁶ survivants.
5. Lot B : 10⁵ survivants, 12 mutants. Fréquence : mutants pour 10⁶ survivants
   12 ÷ 10⁵ = 1,2 × 10⁻⁴, soit 120 pour 10⁶ survivants.
6. Le lot B compte moins de mutants que le lot A, mais sa fréquence de mutants est fois plus forte.
   120 ÷ 40 = 3. On compare des fréquences parmi les survivants, pas des nombres bruts de mutants.

Des levures sont exposées à des doses croissantes d’UV, puis étalées sur un milieu à canavanine, une substance toxique qui ne laisse pousser que les mutants résistants (valeurs choisies). Mutants résistants pour 10⁶ levures survivantes : 0,3 à 0 J/m² ; 4,1 à 10 J/m² ; 9,8 à 20 J/m² ; 17,5 à 40 J/m².

1. Facteur d’augmentation entre 0 et 40 J/m² : (à l’unité)
   17,5 ÷ 0,3 ≈ 58,3 : la fréquence des mutants est multipliée par environ 58 ; les UV sont mutagènes.
2. Entre 20 et 40 J/m², la dose double ; la fréquence est multipliée par (au dixième)
   17,5 ÷ 9,8 ≈ 1,8 : la fréquence augmente avec la dose, sans être exactement proportionnelle.
3. Pour 3 × 10⁶ levures survivantes à 20 J/m², nombre attendu de mutants résistants : (au dixième)
   9,8 × 3 = 29,4 mutants.
4. Les mutants obtenus sans UV sont des mutants .
   Mutants spontanés : erreurs de réplication ou modifications naturelles des bases, non réparées.
5. « Les UV provoquent la mutation de résistance. » En fait, les UV augmentent la fréquence de mutations dans tout le génome.
   Des mutations aléatoires : l’agent ne choisit ni le lieu ni la nature des mutations.
6. Le milieu à canavanine ne crée pas la résistance : il les mutants résistants parmi toutes les levures.
   Il trie (révèle) les levures dont une mutation, apparue au hasard, touche le gène en cause ; les autres mutations induites existent aussi, mais ce test ne les voit pas.

Pour chaque situation, écris R si la modification disparaît sans laisser de trace, M si elle devient une mutation définitive.

1. Un nucléotide mal apparié est retiré par l’ADN polymérase juste après son ajout →
   R : la relecture corrige l’erreur avant qu’elle soit recopiée.
2. Une lésion due aux UV est retirée, puis la portion est resynthétisée sur le brin intact, avant la réplication →
   R : la lésion est réparée selon le brin intact ; la séquence d’origine est rétablie.
3. Un G face à un T n’est pas corrigé, puis la molécule est répliquée →
   M : recopiée, l’erreur donne une molécule dont les deux brins sont complémentaires mais différents de l’original.
4. Une base abîmée est remplacée par une base non complémentaire du brin intact, puis l’ADN est répliqué →
   M : une réparation non conforme, recopiée, laisse une mutation.
5. Une cassure de l’ADN est ressoudée exactement, sans perte de nucléotide →
   R : la séquence est intacte.
6. Une cassure est ressoudée avec la perte de 4 nucléotides →
   M : la réparation n’est pas conforme ; c’est une délétion de 4 nucléotides, recopiée ensuite.

Une cellule humaine contient environ 6,4 × 10⁹ paires de nucléotides. À chaque réplication, l’ADN polymérase incorpore un nucléotide non complémentaire environ une fois sur 10⁵ ; la relecture corrige 99 % de ces erreurs, puis la réparation des mésappariements corrige 99,9 % des erreurs restantes.

1. Nombre de nucléotides assemblés lors d’une réplication : milliards
   Chaque paire donne lieu à deux nucléotides neufs, un sur chaque brin neuf : 2 × 6,4 × 10⁹ = 1,28 × 10¹⁰, soit 12,8 milliards.
2. Erreurs avant correction :
   1,28 × 10¹⁰ × 10⁻⁵ = 1,28 × 10⁵, soit 128 000 erreurs.
3. Erreurs restantes après la relecture :
   Il en reste 1 % : 128 000 × 0,01 = 1 280.
4. Erreurs restantes après la réparation des mésappariements : (au centième)
   Il en reste 0,1 % : 1 280 × 0,001 = 1,28 erreur par réplication, en moyenne.
5. Fréquence finale : une erreur pour 10 puissance nucléotides copiés
   1,28 ÷ (1,28 × 10¹⁰) = 10⁻¹⁰, que l’on retrouve par 10⁻⁵ × 10⁻² × 10⁻³ : une erreur pour 10¹⁰ nucléotides.
6. La réparation des mésappariements divise le nombre d’erreurs par
   Elle en laisse 0,1 %, soit 1 sur 1 000.

Lors d’une réplication R1, un A est placé par erreur face à un C du brin matrice ; l’erreur n’est pas corrigée. Puis viennent les réplications R2 et R3.

1. Après R2, nombre de molécules mutées parmi les deux molécules issues de la molécule qui porte l’erreur :
   Le brin qui porte C reçoit un G (molécule normale) ; le brin qui porte A reçoit un T (molécule mutée) : 1 sur 2.
2. Dans la molécule mutée, la paire C–G d’origine est remplacée par la paire
   Paire A–T : le brin qui porte l’A erroné reçoit un T en face.
3. Après R1, R2 et R3, sur les 8 molécules issues de la molécule de départ, nombre de molécules mutées :
   Après R2 : une seule molécule mutée sur 4 ; R3 la copie en 2 molécules mutées, sur 8.
4. Si la même erreur s’était produite lors de R2 (et non de R1), nombre de molécules mutées après R3, sur les 8 :
   Après R1, les 2 molécules sont normales ; après R2, une seule des 4 molécules porte l’A face au C ; R3 la recopie en une molécule normale et une molécule mutée : 1 molécule mutée sur 8.
5. Après R2, nombre de molécules dont les deux brins ne sont pas complémentaires à cet endroit :
   Aucune : la molécule mutée porte une paire A–T normale en apparence ; il n’y a plus de mésappariement à repérer, la mutation est définitive.
6. Exposée aux UV, une souche incapable de réparer les lésions dues aux UV a une survie plus qu’une souche normale.
   Plus faible : les lésions non réparées bloquent la réplication, et la cellule meurt ; les survivantes portent davantage de mutations.

Chez une femme de 34 ans et dans sa famille, des mutations apparaissent. Écris S (somatique) ou G (germinale).

1. M1 : dans une cellule de la couche profonde de l’épiderme du bras, après un coup de soleil →
   S : une cellule de la peau ; seul le clone qui en descend, une petite zone de peau, portera M1.
2. M2 : dans une cellule souche de la moelle osseuse, qui produit en continu des cellules sanguines →
   S : les cellules sanguines issues de cette cellule souche la porteront, pas les autres cellules.
3. M3 : dans un ovocyte de l’un de ses ovaires →
   G : une cellule de la lignée germinale ; si cet ovocyte est fécondé, l’enfant portera M3 dans toutes ses cellules.
4. M4 : chez son frère, dans une cellule des testicules à l’origine des spermatozoïdes →
   G : la lignée germinale masculine.
5. M5 : chez son fils, dans un neurone du cortex cérébral →
   S : un neurone est une cellule du corps.

Complète.

1. Une mutation apparaît dans une cellule de la paroi de l’estomac, qui se divise ensuite 10 fois de suite, toutes ses descendantes survivant. Nombre de cellules qui portent la mutation :
   2¹⁰ = 1 024 cellules : la mutation est recopiée à chaque réplication et transmise à chaque division, à tout le clone issu de la cellule mutée, et à lui seul.
2. Un spermatozoïde porteur d’une mutation féconde un ovocyte. Part des cellules de l’enfant qui portent la mutation : %
   100 % : toutes les cellules de l’enfant descendent de la cellule-œuf, qui porte la mutation.
3. Probabilité qu’une mutation apparue dans un neurone d’une mère passe à son enfant :
   0 : une mutation somatique ne passe pas aux enfants.
4. Un rameau de laurier-rose, dont toutes les cellules portent une mutation, est bouturé : part des cellules de la nouvelle plante qui portent la mutation : %
   100 % : la bouture est un clone des cellules du rameau.
5. Dans l’analyse d’un trio, un variant présent chez l’enfant et chez l’un de ses parents n’est pas compté parmi les mutations
   Les mutations nouvelles sont absentes chez les deux parents ; un variant qu’un parent porte a été hérité de ce parent.
6. Une femme a hérité de sa mère une mutation présente dans toutes ses cellules : elle la porte donc aussi dans ses
   Dans ses ovocytes : présente depuis la cellule-œuf, la mutation est dans toutes ses cellules, y compris celles de sa lignée germinale ; elle peut passer à ses propres enfants.

Génomes d’un trio, à cinq positions (deux lettres = les deux chromosomes de la paire). P1 : père A/A, mère A/A, enfant A/G. P2 : père C/T, mère C/C, enfant C/T. P3 : père G/G, mère G/G, enfant G/G. P4 : père T/T, mère T/T, enfant T/C. P5 : père A/A, mère A/C, enfant C/C.

1. Nombre de positions où l’enfant porte une mutation nouvelle :
   P1 (G absent des parents), P4 (C absent des parents) et P5 (le père A/A ne peut pas transmettre de C : l’un des deux C est nouveau, apparu dans sa lignée germinale) : 3. En P2, le T est hérité ; en P3, rien ne change.
2. En P2, le T de l’enfant vient de son
   De son père, seul parent qui porte T.
3. En P1, l’analyse des nucléotides voisins montre que le G est porté par le chromosome venu de la mère : la mutation est apparue dans la lignée germinale de sa
   De sa mère : elle ne porte que des A à cette position ; le G est apparu dans sa lignée germinale, dans l’ovocyte à l’origine de l’enfant.
4. Chez un autre enfant, un variant est présent dans ses cellules sanguines mais pas dans celles de sa joue, ni chez ses parents : c’est une mutation
   Somatique : présente dans une partie des cellules seulement, elle est apparue après la fécondation, dans une cellule à l’origine des cellules sanguines.
5. Deux frères portent la même mutation nouvelle, absente du sang de leurs deux parents. Elle est sans doute apparue dans une cellule de la lignée germinale d’un parent, puis a été transmise à tout son , à l’origine de plusieurs gamètes.
   Un clone : la cellule germinale mutée s’est divisée ; ses descendantes portent toutes la mutation et ont donné plusieurs gamètes, dont ceux à l’origine des deux frères. Absente du sang des parents, elle n’est pas héritée.

Écris S (silencieuse), F (faux-sens), N (non-sens) ou D (décalage du cadre de lecture).

1. GCT (Ala) devient ACT (Thr) →
   F : un acide aminé est remplacé par un autre.
2. GAA (Glu) devient GAG (Glu) →
   S : même acide aminé, protéine inchangée.
3. Ajout de deux nucléotides dans le 2e codon d’un gène →
   D : 2 n’est pas un multiple de 3.
4. TAC (Tyr) devient TAA (stop) →
   N : la protéine s’arrête à cet endroit.
5. TGG (Trp) devient TAG (stop) →
   N : un codon stop apparaît ; la protéine est raccourcie.
6. Perte d’un nucléotide dans le 5e codon d’un gène de 300 codons →
   D : tous les codons suivants sont lus décalés.
7. AGA (Arg) devient GGA (Gly) →
   F : Arg remplacé par Gly.
8. CTT (Leu) devient CTC (Leu) →
   S : le code génétique est redondant.

Brin codant de référence : 5’-ATG AAA CCG TAT GGA-3’ (Met-Lys-Pro-Tyr-Gly). Extrait du code génétique : AAA, AAG = Lys ; AGA, CGT = Arg ; CCG, CCA = Pro ; TAT = Tyr ; TAA, TGA = stop ; GGA = Gly ; GTA = Val. Les positions se comptent sans les espaces.

1. Substitution A → G en position 5 : le 2e codon devient
   Le 2e codon occupe les positions 4 à 6 : AAA devient AGA.
2. L’acide aminé n° 2 devient alors
   AGA = Arg : Lys est remplacé par Arg, substitution faux-sens.
3. Quel nucléotide, placé en position 4 à la place du A, ferait du 2e codon un codon stop ?
   Le 2e codon occupe les positions 4 à 6 : AAA deviendrait TAA, un codon stop de l’extrait.
4. La protéine ne compterait alors que acide(s) aminé(s).
   Met puis stop : un seul acide aminé au lieu de 5 (non-sens) ; le codon stop ne désigne aucun acide aminé.
5. Substitution G → A en position 9 : le 3e acide aminé est
   CCG devient CCA, qui désigne encore Pro : substitution silencieuse.
6. Délétion du C en position 7 : le 3e codon lu devient
   ATG AAA puis CGT ATG GA… : le 3e codon devient CGT (Arg) et toute la suite est décalée.

Brin codant de référence : 5’-ATG GCA TTC AGG ACT TGA-3’ (Met-Ala-Phe-Arg-Thr, puis stop). Extrait du code : GGC = Gly ; ATT = Ile ; CAG = Gln ; TCA = Ser ; GCA = Ala ; TTC = Phe.

1. Insertion d’un G entre les positions 3 et 4 : le 2e codon devient
   ATG G GCA TTC… se lit ATG GGC ATT CAG… : le 2e codon devient GGC.
2. Avec cette insertion, le 3e acide aminé devient
   Le 3e codon devient ATT = Ile : le cadre de lecture est décalé.
3. Insertion de GGC entre les positions 3 et 4 : nombre d’acides aminés de la protéine :
   ATG GGC GCA TTC AGG ACT TGA : un acide aminé (Gly) s’ajoute, la suite est lue normalement : 5 + 1 = 6.
4. Délétion d’un des deux T des positions 7 et 8 : le 3e codon devient
   ATG GCA TCA GGA CTT GA… : le 3e codon devient TCA (Ser) ; le cadre est décalé et le codon stop TGA n’est plus lu à sa place.
5. Une mutation qui rend des bactéries résistantes à un antibiotique est favorable dans un milieu cet antibiotique.
   Dans un milieu contenant l’antibiotique, les bactéries mutées survivent ; sans antibiotique, la mutation n’apporte rien : l’effet se juge dans un milieu donné.
6. Une substitution entre deux gènes, dans une région sans rôle connu, a le plus souvent un effet sur le phénotype.
   Un effet nul : elle ne change ni une protéine ni l’activité d’un gène.

Calcule la fréquence de l’allèle demandé, en %.

1. 400 copies du gène, dont 340 de l’allèle c1 : fréquence de c1 : %
   340 ÷ 400 = 0,85, soit 85 %.
2. 250 individus diploïdes, 75 copies de l’allèle c2 : fréquence de c2 : %
   250 individus portent 500 copies : 75 ÷ 500 = 0,15, soit 15 % (et non 75 ÷ 250 = 30 %).
3. 120 individus : 6 hétérozygotes d1//d2, tous les autres d1//d1 : fréquence de d2 : %
   6 copies de d2 sur 240 : 6 ÷ 240 = 0,025, soit 2,5 %.
4. 80 individus : 20 e1//e1, 40 e1//e2, 20 e2//e2 : fréquence de e1 : %
   Copies de e1 : 2 × 20 + 40 = 80 sur 160 : 50 %.
5. 1 000 individus : un f2//f2, huit f1//f2, les autres f1//f1 : fréquence de f2 : %
   Copies de f2 : 2 + 8 = 10 sur 2 000 : 0,005, soit 0,5 %.

Écris M si la modification est une mutation (spontanée ou induite), G si elle est introduite volontairement par génie génétique.

1. Un nouvel allèle apparaît dans la lignée germinale d’une souris de laboratoire jamais traitée →
   M : une mutation spontanée.
2. Des chercheurs remplacent volontairement un nucléotide choisi du génome d’une tomate →
   G : le site est choisi par les chercheurs, ce qui n’arrive jamais avec une mutation.
3. Un riz reçoit des gènes qui lui font produire dans ses grains un précurseur de la vitamine A →
   G : des gènes sont ajoutés volontairement ; c’est un OGM.
4. Un allèle fonctionnel est apporté aux cellules souches du sang d’un patient →
   G : c’est une thérapie génique.
5. Des levures exposées aux UV en travaux pratiques deviennent résistantes à la canavanine →
   M : des mutations induites, aléatoires, triées par le milieu.
6. Un rameau de vigne porte des raisins d’une couleur nouvelle, apparue sans intervention humaine →
   M : une mutation somatique du rameau.

Fréquences d’allèles et polymorphisme (valeurs choisies).

1. 300 individus : 9 hétérozygotes g1//g2, les autres g1//g1 : fréquence de g1 : % (au dixième)
   Copies de g1 : 600 − 9 = 591 ; 591 ÷ 600 = 0,985, soit 98,5 %, sous 99 % : le gène est polymorphe.
2. Dans une population de 300 individus sans homozygote g2//g2, nombre minimal d’hétérozygotes g1//g2 pour que le gène soit polymorphe :
   Il faut g1 < 99 %, donc plus de 1 % de copies de g2 : plus de 0,01 × 600 = 6 copies. Avec 6 hétérozygotes, g1 vaut exactement 99 % : pas encore polymorphe. Il en faut au moins 7.
3. 50 personnes, gène à trois allèles : h1 (92 copies), h2 (5), h3 (3). Fréquence de h1 : %
   50 personnes portent 100 copies : 92 ÷ 100 = 92 % : le gène est polymorphe.
4. 400 individus : 6 hétérozygotes a1//a2, les autres a1//a1 : fréquence de a1 : % (au centième)
   Copies de a2 : 6 sur 800, soit 0,75 % ; a1 : 794 ÷ 800 = 99,25 % ≥ 99 % : le gène n’est pas polymorphe, malgré ses deux allèles.
5. Un gène a quatre allèles de fréquences 0,991 ; 0,004 ; 0,003 et x. Valeur de x :
   La somme vaut 1 : x = 1 − 0,991 − 0,004 − 0,003 = 0,002. Avec 99,1 % pour le plus fréquent, ce gène à quatre allèles n’est pas polymorphe.