Variation génétique et santé

a) L'allèle normal compte 12 nucléotides (ATCATCTTTGGT), l'allèle F508del 9 (ATCATTGGT). Les cinq premiers nucléotides (ATCAT) et les quatre derniers (TGGT) sont identiques : les trois nucléotides C, T, T situés entre eux ont disparu. Il s'agit d'une délétion de 3 nucléotides.

b) Allèle normal : ATC-ATC-TTT-GGT → Ile-Ile-Phe-Gly. Allèle F508del : ATC-ATT-GGT → Ile-Ile-Gly. Le deuxième codon change (ATC → ATT) mais code toujours l'isoleucine ; la phénylalanine 508 disparaît.

c) Trois nucléotides forment exactement un codon : la délétion supprime un codon entier sans décaler le cadre de lecture. Les codons suivants sont lus comme dans l'allèle normal : la protéine a un seul acide aminé en moins, le reste de sa séquence est identique.

d) La perte de la phénylalanine 508 modifie le repliement de la protéine. La cellule détruit cette protéine mal repliée avant qu'elle n'atteigne la membrane : il n'y a plus de canal CFTR, les ions chlorure ne sortent plus, l'eau ne suit plus et le mucus reste déshydraté et épais. Une modification minime de la séquence peut suffire à supprimer la fonction de la protéine.

a) Chacun possède un allèle normal et un allèle muté : génotype N//m pour les deux. L'allèle m est récessif : l'allèle N produit une protéine CFTR fonctionnelle en quantité suffisante, donc le phénotype est sain.

b) Chaque parent produit des gamètes N ou m avec une probabilité $\frac{1}{2}$ chacun.

Seul le génotype m//m donne un enfant atteint : $\frac{1}{2}\times \frac{1}{2}=\frac{1}{4}$. Chaque enfant a une probabilité de 1/4 d'être atteint.

c) Chaque naissance est indépendante des précédentes. Deux enfants atteints : $\frac{1}{4}\times \frac{1}{4}=\frac{1}{16}$. Un enfant n'est pas atteint avec la probabilité $1-\frac{1}{4}=\frac{3}{4}$, donc aucun des deux : $\frac{3}{4}\times \frac{3}{4}=\frac{9}{16}$. Probabilités : 1/16 pour deux enfants atteints, 9/16 pour aucun.

a) RAS stimule normalement la division en réponse à un signal : c'est un proto-oncogène, devenu oncogène quand sa mutation le rend actif en permanence (gain de fonction). TP53 freine la division et élimine les cellules endommagées : c'est un gène suppresseur de tumeur.

b) Une seule protéine RAS active en permanence suffit à envoyer un signal de division continu, même si l'autre allèle est normal : l'effet est dominant. À l'inverse, si un seul allèle de TP53 est inactivé, l'autre produit encore une protéine P53 capable d'arrêter le cycle. Le frein ne disparaît que lorsque les deux allèles sont inactivés.

c) Sans P53, une cellule dont l'ADN est endommagé continue de se diviser au lieu de s'arrêter pour réparer ou de mourir par apoptose. Les lésions non réparées deviennent des mutations transmises aux cellules filles, qui peuvent toucher d'autres proto-oncogènes et gènes suppresseurs. La perte de P53 accélère l'accumulation de mutations, donc la cancérisation.

a) Les monozygotes proviennent d'une même cellule-œuf : ils ont le même génotype. Les dizygotes proviennent de deux cellules-œufs distinctes : ils ne partagent en moyenne que la moitié de leurs allèles, comme des frères et sœurs. Dans les deux cas, les jumeaux grandissent en général dans un environnement proche.

b) La concordance est de 58 % chez les monozygotes contre 23 % chez les dizygotes, soit environ 2,5 fois plus. L'environnement familial étant comparable, cette différence s'explique par le plus grand nombre d'allèles partagés : le génotype influence le risque de diabète de type 2.

c) Dans 42 % des paires monozygotes, un seul jumeau est atteint alors que les deux ont le même génotype. La différence vient donc de facteurs non génétiques (alimentation, activité physique, poids). Le génotype ne détermine pas la maladie : il modifie un risque, et l'environnement intervient.

d) Facteurs environnementaux : alimentation trop riche en sucres et en graisses, sédentarité (et le surpoids qui en résulte). Le jumeau non atteint a un risque élevé mais non certain : il a intérêt à pratiquer une activité physique régulière, à surveiller son alimentation et à faire contrôler sa glycémie.

a) Porteurs : 372 ÷ 4 000 = 0,093, soit 9,3 %. Non-porteurs : 351 ÷ 6 500 = 0,054, soit 5,4 %.

b) RR = 9,3 ÷ 5,4 ≈ 1,7. Le RR est supérieur à 1 : les porteurs ont environ 1,7 fois plus de risque de développer un diabète de type 2 en dix ans. L'allèle est un facteur de risque génétique.

c) Une cause entraînerait la maladie chez tous les porteurs. Or 4 000 − 372 = 3 628 porteurs, soit 90,7 %, ne sont pas malades au bout de dix ans. L'allèle augmente seulement la probabilité de la maladie : c'est un allèle de susceptibilité, pas une cause suffisante.

d) La maladie apparaît aussi chez des personnes qui ne portent pas l'allèle : d'autres facteurs interviennent, génétiques (d'autres allèles de susceptibilité) et environnementaux (alimentation, sédentarité). Le diabète de type 2 est une maladie multifactorielle.

a) Les UV provoquent des lésions de l'ADN (liaisons anormales entre bases voisines). Si elles ne sont pas réparées avant la réplication, elles aboutissent à des modifications de la séquence transmises aux cellules filles : les UV augmentent la fréquence des mutations, ce sont des agents mutagènes.

b) Chez une personne saine, la plupart des lésions sont réparées. Chez un malade XP, toutes les lésions persistent et deviennent des mutations : elles s'accumulent très vite dans les cellules de la peau exposée. Plus il y a de mutations, plus la probabilité qu'une cellule accumule à la fois un oncogène activé et des gènes suppresseurs inactivés est grande : le risque de cancer est multiplié par environ 2 000.

c) Les mutations ne se forment que là où les UV atteignent l'ADN : les zones de peau exposées au soleil (visage, cou, mains).

d) L'allèle XP muté est hérité des deux parents : c'est une mutation germinale, présente dans toutes les cellules et transmissible. Les mutations du mélanome sont somatiques : acquises dans une cellule de la peau, elles ne concernent que le clone tumoral et ne sont pas transmises aux enfants.

e) Supprimer l'exposition aux UV : vêtements couvrants, visière ou masque filtrant, sorties après le coucher du soleil, filtres anti-UV sur les vitres. Faire examiner la peau régulièrement par un dermatologue pour retirer tôt toute lésion suspecte.

a) Amoxicilline : 7 < 16 → résistante. Céfotaxime : 29 ≥ 23 → sensible. Gentamicine : 18 ≥ 17 → sensible (de justesse, mais la règle s'applique). Ciprofloxacine : 20 < 25 → résistante.

b) Seuls les antibiotiques auxquels la souche est sensible sont efficaces : céfotaxime ou gentamicine. Prescrire de l'amoxicilline ou de la ciprofloxacine serait inutile et sélectionnerait encore davantage de bactéries résistantes.

c) Parmi les bactéries de la patiente, certaines portaient déjà un allèle ou un plasmide de résistance à l'amoxicilline. À chaque traitement, les bactéries sensibles ont été éliminées et les résistantes ont survécu puis se sont multipliées : les prises répétées ont sélectionné une population résistante. Le gène a aussi pu être acquis par transfert horizontal depuis d'autres bactéries du microbiote.

d) L'amélioration signifie que la population bactérienne a diminué, pas qu'elle a disparu. Les bactéries qui restent sont souvent les moins sensibles ; un arrêt précoce les laisse se multiplier : risque de rechute et de sélection d'une souche plus résistante. La durée prescrite doit être respectée.

a) Dans les glandes sudoripares, le canal CFTR permet la réabsorption des ions chlorure de la sueur. Sans CFTR fonctionnel, le chlorure reste dans la sueur, qui devient très salée (au-delà de 60 mmol/L). Plus la concentration est basse, plus les canaux CFTR fonctionnent.

b) Groupe traité : le chlorure passe de 103 à 41 mmol/L, soit une baisse de 62 mmol/L (environ − 60 %), ce qui le rapproche de la valeur normale sans l'atteindre (41 > 30). Le VEMS passe de 61,4 % à 75,2 %, soit + 13,8 points. Groupe placebo : − 2 mmol/L et − 0,3 point, variations négligeables. Les deux groupes partaient de valeurs identiques et ont été constitués au hasard : l'amélioration est due au traitement.

c) Échelle moléculaire : le correcteur permet à une partie des protéines F508del de se replier correctement ; elles ne sont plus détruites et atteignent la membrane, où le potentiateur prolonge leur ouverture. Échelle cellulaire : les ions chlorure sortent de nouveau des cellules des bronches, l'eau suit et le mucus redevient plus fluide ; dans les glandes sudoripares, le chlorure est mieux réabsorbé. Échelle de l'organisme : bronches moins encombrées, meilleure capacité respiratoire (hausse du VEMS), sueur moins salée. Le traitement corrige le phénotype en agissant sur la protéine.

d) Le médicament agit sur la protéine, pas sur l'ADN : le génotype du patient reste m//m (ou m//m' avec une autre mutation) dans toutes ses cellules, y compris celles qui produisent ses gamètes. Il transmettra obligatoirement un allèle muté à chacun de ses enfants ; ceux-ci seront atteints seulement s'ils reçoivent aussi un allèle muté de l'autre parent. Le risque n'a donc pas changé ; un test du conjoint permet de l'estimer.

a) L'incidence augmente fortement et régulièrement avec l'âge : de 21 cas pour 100 000 entre 40 et 44 ans à 418 entre 80 et 84 ans, soit environ 20 fois plus (418 ÷ 21 ≈ 19,9). Elle triple déjà entre 40-44 et 50-54 ans (64 ÷ 21 ≈ 3,0).

b) APC freine la division et doit être inactivé sur ses deux allèles : gène suppresseur de tumeur. KRAS stimule la division et sa mutation le rend actif en permanence (gain de fonction) : proto-oncogène devenu oncogène. TP53 est inactivé sur ses deux allèles : gène suppresseur de tumeur.

c) Le document 2 montre qu'il faut plusieurs mutations successives dans une même cellule, sur une durée de dix ans ou plus. Les mutations somatiques apparaissent au hasard lors des divisions et sous l'effet d'agents mutagènes ; elles s'accumulent au fil de la vie. Plus on vieillit, plus la probabilité qu'une cellule ait cumulé toutes ces mutations est grande, d'où l'augmentation de l'incidence.

d) Chez une personne saine, les deux allèles d'APC doivent être inactivés par deux mutations somatiques dans la même cellule, ce qui est rare. Chez une personne atteinte de polypose, un allèle muté est présent dans toutes les cellules de la muqueuse : une seule mutation somatique suffit à inactiver APC. Des milliers de cellules franchissent cette première étape, d'où des centaines de polypes dès l'adolescence et un cancer très précoce.

e) Le cancer se développe lentement, à partir de polypes, sur au moins dix ans. À partir de 50 ans, l'incidence devient importante (64 pour 100 000 puis davantage). Un test simple repère les personnes qui saignent ; la coloscopie permet de retirer les polypes avant qu'ils n'accumulent les mutations suivantes (KRAS, TP53), ou de détecter un cancer à un stade précoce, mieux soigné.

a) Chaque souche de départ est tuée par l'un des deux antibiotiques. Seules des bactéries résistantes aux deux peuvent former une colonie : le milieu ne retient que les bactéries qui ont acquis une résistance nouvelle.

b) Expériences 1 et 2 : aucune souche seule ne pousse, ce qui confirme qu'elles ne sont résistantes qu'à un antibiotique et que l'apparition spontanée d'une double résistance est trop rare pour être observée. Expérience 3 : 340 colonies doublement résistantes apparaissent après mélange ; des bactéries B (résistantes à la streptomycine) ont reçu le gène de résistance à l'ampicilline porté par le plasmide de A. Expérience 4 : sans contact entre bactéries, aucun transfert, alors que l'ADN libre et les virus traversent le filtre : ni la transformation ni la transduction n'expliquent le résultat. Le transfert exige un contact entre bactéries : c'est une conjugaison.

c) Le gène passe d'une bactérie à une autre bactérie déjà existante, et non d'une cellule mère à ses cellules filles : le transfert est horizontal. Il permet à une bactérie d'acquérir en une seule fois un gène déjà « testé », parfois venu d'une autre espèce, sans attendre une mutation rare ; un plasmide peut porter plusieurs gènes de résistance : la résistance se propage bien plus vite que par mutations seules.

d) Plus la consommation est élevée, plus la proportion de souches résistantes l'est : de 6 % pour 11,6 doses à 31 % pour 28,4 doses, soit 5 fois plus de souches résistantes pour une consommation environ 2,4 fois plus forte. Mécanisme : chaque traitement élimine les bactéries sensibles et laisse survivre et se multiplier les résistantes, déjà présentes ou issues de transferts. L'usage massif des antibiotiques sélectionne les souches résistantes. Il s'agit d'une corrélation, cohérente avec le mécanisme de sélection.

e) Ne pas prendre d'antibiotique contre une infection virale (rhume, grippe) : il n'a aucun effet sur le virus et sélectionne des résistances dans le microbiote. Choisir la molécule d'après un antibiogramme, à spectre étroit si possible : on évite de sélectionner d'autres bactéries. Limiter les antibiotiques en élevage (interdiction comme facteurs de croissance) : les bactéries résistantes des animaux atteignent l'humain et transfèrent leurs plasmides. On peut aussi citer le respect de la durée prescrite et l'hygiène des mains à l'hôpital.