Génome et santé : mutations, maladies multifactorielles, cancers

1. a)La mucoviscidose est une maladie monogénique autosomique récessive : seuls les patients porteurs de deux allèles mutés de CFTR sont malades ; les hétérozygotes sont des porteurs sains. Moléculaire : CFTR code un canal à ions chlorure ; selon l’allèle (plus de 2 000 connus), la protéine est absente (mutation non-sens, codon stop), mal repliée et détruite (F508del) ou présente mais s’ouvrant mal (G551D). Cellulaire : le chlorure ne sort plus, l’eau ne suit pas, le mucus est déshydraté et épais. Organisme : bronches encombrées et infectées, insuffisance du pancréas, sueur très salée. Traitements : compenser les conséquences (kinésithérapie, antibiotiques, enzymes) ; compenser la fonction par des modulateurs qui agissent sur la protéine (correcteur pour F508del, potentiateur pour G551D) ; thérapie génique qui apporterait un allèle fonctionnel aux cellules des bronches, encore expérimentale. Limites : un modulateur n’agit que s’il existe une protéine à corriger ; aucun traitement ne change le génotype ni la transmission aux enfants. (3)
2. b)Un cancer naît d’une cellule somatique qui accumule plusieurs mutations, spontanées ou induites, touchant les gènes qui contrôlent sa division et sa survie ; elle donne un clone qui prolifère sans contrôle, forme une tumeur, envahit les tissus et peut donner des métastases. Il faut des années, d’où un risque qui croît avec l’âge. Agents mutagènes : UV (peau) → se protéger du soleil ; tabac (poumon) → ne pas fumer, politique antitabac. Virus : papillomavirus (col de l’utérus) → vaccination puis dépistage ; hépatite B (foie) → vaccination des nourrissons. Susceptibilité héritée : allèle muté de BRCA1 (sein, ovaire) → surveillance renforcée, dépistage précoce. Conclusion : connaître les causes permet des mesures de santé publique (évitement, vaccination, dépistage selon l’âge). (3)

Piège — Écrire qu’un médicament « corrige le gène » : les modulateurs agissent sur la protéine, le génotype ne change pas.

1. a)I-1 et I-2 sont sains et ont une fille atteinte, II-2 (de même I-3 et I-4 avec II-5, et II-3 et II-4 avec III-2) : les parents portent l’allèle muté sans l’exprimer. L’allèle est donc récessif. (1,5)
2. b)II-2 est atteinte : m//m. II-3 et II-4 sont sains mais ont une fille atteinte, III-2, à qui chacun a transmis m : N//m tous les deux. III-2 est atteinte : m//m (ici deux allèles mutés différents, F508del et G542X). (1,5)
3. c)Deux porteurs certains : chacun transmet m avec la probabilité $\frac{1}{2}$, d’où $\frac{1}{2}\times \frac{1}{2}=\frac{1}{4}$, quel que soit le nombre d’enfants déjà atteints. Fille atteinte : le sexe est indépendant du gène autosomique, $\frac{1}{4}\times \frac{1}{2}=\frac{1}{8}$. (1,5)
4. d)L’allèle G542X ne produit aucune protéine : aucun modulateur n’a de cible. L’allèle F508del produit une protéine mal repliée : le correcteur l’aide à gagner la membrane, le potentiateur augmente son ouverture. Une partie des canaux fonctionne de nouveau : sortie de chlorure, mucus plus fluide, meilleure respiration. Le traitement agit sur la protéine : son génotype reste F508del/G542X. (1,5)

Méthode — Un parent sain d’un enfant atteint est porteur certain : on n’utilise pas 2/3, qui vaut pour un enfant sain de deux porteurs.

1. a)Allèle chez les non-fumeurs : 29 ÷ 18 ≈ 1,6. Tabac chez les non-porteurs : 47 ÷ 18 ≈ 2,6. Les deux sont des facteurs de risque (RR supérieur à 1), mais le tabac multiplie le risque davantage que l’allèle. (2)
2. b)83 ÷ 18 ≈ 4,6 : bien plus que chaque facteur seul (1,6 et 2,6) : les deux facteurs se cumulent. Infarctus en plus chez les fumeurs : 47 − 18 = 29 pour 1 000 chez les non-porteurs, 83 − 29 = 54 pour 1 000 chez les porteurs. Le tabac fait presque deux fois plus d’infarctus supplémentaires chez les porteurs (54 contre 29) : gènes et mode de vie agissent ensemble, c’est le cas d’une maladie multifactorielle. (2)
3. c)Le titre est simplificateur : chez les non-fumeurs, 29 porteurs sur 1 000 seulement ont un infarctus en dix ans, soit 971 sur 1 000 qui n’en ont pas ; le risque est multiplié par 1,6, ce n’est pas une certitude. Des non-porteurs ont aussi des infarctus (18 pour 1 000) : d’autres gènes et l’environnement interviennent. Un allèle de susceptibilité modifie une probabilité. (2)
4. d)Une étude de cohorte : on suit des personnes classées selon leur exposition et on compte les nouveaux cas. Limite : un facteur de confusion (alimentation, sédentarité, liés au tabac) peut fausser l’association ; les valeurs portent sur une population, pas sur un individu. Conseil : on ne change pas son génotype, mais on peut arrêter de fumer ; d’après les données, son risque passerait de 83 à 29 pour 1 000, presque trois fois moins : 54 infarctus évités pour 1 000 personnes en dix ans, bien plus que chez un non-porteur (question 2). Une activité physique et une alimentation équilibrée réduisent aussi le risque. (2)

Piège — Lire un risque relatif comme une certitude : un RR de 1,6 ne veut pas dire que les porteurs auront un infarctus.