Variation génétique et santé

Exercice 1 — Types et conséquences des mutations
Corrigé :
1.
a) Remplacement A→G : substitution. Pas de décalage de cadre (une base remplace une base). Si le codon résultant code un acide aminé différent → faux-sens ; si codon STOP → non-sens ; si même acide aminé → synonyme.
b) Insertion de 5 nucléotides : 5 n'est pas multiple de 3 → décalage du cadre de lecture (frameshift) — tous les codons en aval sont modifiés.
c) Délétion de 9 nucléotides : 9 = 3×3, multiple de 3 → pas de décalage de cadre. Perte de 3 acides aminés dans la protéine.

2. GAG→GTG : substitution d'une seule base (A→T), type faux-sens (missense). Le codon change de GAG (Glu) à GTG (Val) → changement d'un acide aminé (glutamate→valine) en position 6 de la chaîne β-globine. La valine est hydrophobe et provoque la polymérisation de l'HbS en conditions hypoxiques → déformation en faucille des érythrocytes.

Exercice 2 — Modes de transmission des maladies héréditaires
Corrigé :
1. Transmission autosomique récessive : les parents sains ont une enfant malade → ils sont obligatoirement porteurs ; le gène CFTR est sur un autosome (chr.7).

2. Parents : père Mm, mère Mm (porteurs sains). Fille malade : mm. Garçon sain : MM ou Mm (impossible de distinguer sans test génétique).

3. Croisement Mm × Mm → 1/4 MM, 2/4 Mm, 1/4 mm :
a) Malade (mm) : 1/4 = 25 %
b) Porteur sain (Mm) : 2/4 = 50 %
c) Non porteur (MM) : 1/4 = 25 %

4. Un généticien proposerait un conseil génétique : information sur le risque de récurrence (25 %), options de diagnostic prénatal (DPN par amniocentèse ou biopsie choriale) ou de diagnostic préimplantatoire (DPI) si la couple envisage une FIV.

Exercice 3 — Polymorphisme génétique et maladies multifactorielles
Corrigé :
1. GWAS = Genome-Wide Association Study (étude d'association pangénomique). Principe : comparer la fréquence de millions de SNP entre une cohorte de cas (malades) et de témoins (sains) pour identifier les SNP significativement plus fréquents chez les malades, révélant ainsi des loci de susceptibilité.

2. Non, TCF7L2 n'est pas une cause suffisante : il ne multiplie le risque que par 1,4 par allèle, et le diabète type 2 est multifactoriel (>400 loci impliqués + alimentation, sédentarité, obésité…). Beaucoup de porteurs de l'allèle à risque ne développent jamais la maladie.

3. L'héritabilité ($h^2 = V_G / V_P$) mesure la fraction de la variance phénotypique due à la variance génétique. Dans les études sur jumeaux : si la concordance est plus forte chez les monozygotes (génome identique) que chez les dizygotes (50 % du génome partagé), la part génétique est élevée. $h^2 = 2(C_{MZ} - C_{DZ})$ en première approximation.

4. Le PRS additionne les effets de nombreux SNP de susceptibilité pour estimer le risque individuel. En médecine préventive, il permet d'identifier les personnes à risque élevé pour intensifier le dépistage (ex. mammographie plus précoce pour BRCA, surveillance glycémique pour TCF7L2) et de personnaliser les conseils hygiéno-diététiques.

Exercice 4 — Thérapie génique : principes et enjeux
Corrigé :
1. Le système CRISPR-Cas9 comprend :
• L'ARN guide (sgRNA) : séquence d'ARN complémentaire de la cible ADN — assure la spécificité.
• La protéine Cas9 : nucléase qui réalise la coupure double brin de l'ADN au site ciblé.
• Optionnel : un ADN matrice (donor) pour la correction précise par recombinaison homologue.

2. Ex vivo : les cellules souches hématopoïétiques sont prélevées chez le patient, éditées in vitro (inactivation de BCL11A par CRISPR), puis réinjectées au patient après conditionnement.

3. Normalement, l'hémoglobine fœtale (HbF, chaînes γ) est réprimée chez l'adulte par BCL11A. L'inactivation de BCL11A lève cette répression → les globules rouges fabriquent de nouveau HbF, qui transporte l'O₂ normalement et ne polymérise pas, compensant le déficit en HbA.

4. Arguments éthiques contre la thérapie germinale :
• Consentement impossible : les modifications affectent les générations futures qui ne peuvent pas consentir.
• Risque de dérives eugéniques : risque de sélection de traits non thérapeutiques (enhancement), violant le principe d'égalité.
• Risques hors-cible : une mutation non intentionnelle transmise à la descendance serait irrémédiable.

Exercice 5 — Synthèse — Analyse d'un arbre généalogique
Corrigé :
1. Maladie récessive : les parents I-1 et I-2 sont sains mais ont un fils atteint (II-1). Des parents sains ayant un enfant malade → la maladie est récessive (les parents sont porteurs).

2. On ne peut pas exclure définitivement la liaison à l'X sur la seule base de cet arbre, mais : II-2 (fille saine) transmet la maladie à son fils III-1 alors que son mari II-4 est sain. Si la maladie était liée à l'X récessive, II-4 (homme sain) ne pourrait pas être porteur (X Y), et III-1 ne pourrait hériter de l'allèle malade que de sa mère (II-2 = X^a X). Cela resterait cohérent avec le liage à l'X récessive. Mais II-1 (fils de I-1 et I-2) serait atteint, impliquant que I-2 est conductrice, ce qui est possible. Sans information supplémentaire, on retiendra la transmission autosomique récessive (plus simple et compatible avec toutes les données).

3.
• I-1 : Aa (sain, mais père d'un fils atteint II-1)
• I-2 : Aa (saine, mais mère d'un fils atteint II-1)
• II-2 : Aa (saine, mais mère d'un fils atteint III-1 avec un père sain II-4 supposé AA → II-2 doit être Aa)