Variation génétique et santé

Exercice 1 — Restitution organisée de connaissances : mutations et conséquences
Corrigé — barème indicatif : introduction et plan 1 pt, types de mutations et effets moléculaires 2,5 pts, distinction germinale/somatique et population 1,5 pt, schéma 1 pt.

Introduction : une mutation est une modification stable et héréditaire de la séquence nucléotidique de l'ADN. Source première de la variabilité génétique, ses conséquences dépendent de sa nature et de la cellule touchée. On montre d'abord ses effets moléculaires, puis la diversité de ses conséquences.

1. De la mutation à la protéine. Les mutations ponctuelles regroupent substitutions, insertions et délétions. Une substitution peut être silencieuse (même acide aminé, grâce à la redondance du code), faux-sens (acide aminé différent, ex. drépanocytose : Glu→Val) ou non-sens (codon STOP prématuré, protéine tronquée). Une insertion ou délétion dont le nombre de bases n'est pas multiple de 3 décale le cadre de lecture (frameshift) et rend toute la suite de la protéine aberrante.

2. Des conséquences inégales. Beaucoup de mutations sont neutres (régions non codantes, mutations silencieuses) et participent au polymorphisme. D'autres modifient la fonction d'une protéine et causent une maladie. Les systèmes de réparation (NER, BER, MMR, recombinaison homologue) corrigent une grande partie des lésions ; leur défaillance accroît le risque pathologique.

3. Selon la cellule touchée. Une mutation germinale est transmise à la descendance (maladie héréditaire) ; une mutation somatique reste limitée à l'individu mais peut, en s'accumulant, conduire à un cancer.

Conclusion : une mutation va de l'absence d'effet (polymorphisme) à la maladie héréditaire ou au cancer, selon sa nature moléculaire et la cellule atteinte.

Schéma attendu : Mutation de l'ADN → [silencieuse → aucun effet] / [faux-sens → protéine modifiée] / [non-sens → protéine tronquée] / [frameshift → protéine aberrante] ; en parallèle : germinale → transmise / somatique → cancer possible.

Exercice 2 — Raisonnement scientifique : une maladie autosomique récessive
Corrigé — barème indicatif : Q1 1,5 pt, Q2 1 pt, Q3 1,5 pt, Q4 1 pt.

1. Les deux parents sont sains mais ont une enfant malade : la maladie est donc récessive (les parents portent l'allèle sans l'exprimer). Le gène CFTR étant sur le chromosome 7 (un autosome) et non sur un gonosome, la transmission est autosomique récessive.

2. Parents : M m chacun (porteurs sains, hétérozygotes). Fille atteinte : m m (homozygote mutée), conforme au document 2.

3. Croisement Mm × Mm → 1/4 MM, 2/4 Mm, 1/4 mm. Probabilité que le second enfant soit atteint (mm) = 1/4 = 25 % ; qu'il soit porteur sain (Mm) = 2/4 = 50 %. (Remarque : chaque grossesse est indépendante, le premier enfant atteint ne modifie pas ces probabilités.)

4. Le conseil génétique peut proposer : un diagnostic prénatal (DPN) par amniocentèse ou biopsie de trophoblaste recherchant les mutations CFTR connues dans la famille ; un diagnostic préimplantatoire (DPI) sur embryons obtenus par FIV avant transfert ; il informe par ailleurs sur le risque de récurrence (25 %) et accompagne la décision du couple.

Exercice 3 — Raisonnement scientifique : avantage hétérozygote
Corrigé — barème indicatif : Q1 1 pt, Q2 1,5 pt, Q3 1,5 pt, Q4 1 pt.

1. La mutation GAG→GTG est une substitution faux-sens dans le gène HBB : elle remplace le glutamate (Glu) par la valine (Val) en position 6 de la chaîne β de l'hémoglobine. L'hémoglobine S ainsi formée polymérise en conditions hypoxiques et déforme les globules rouges en faucille.

2. L'avantage hétérozygote désigne la situation où les individus hétérozygotes (HbA/HbS) ont une valeur sélective (fitness) supérieure à celle des deux homozygotes : ils ne sont pas drépanocytaires (un allèle HbA suffit) et sont en plus protégés contre le paludisme grave (document 2).

3. Dans les zones impaludées, le paludisme tue de nombreux individus HbA/HbA, tandis que les homozygotes HbS/HbS meurent souvent de drépanocytose. Les hétérozygotes, eux, survivent mieux : la sélection naturelle favorise leur génotype et maintient l'allèle HbS à haute fréquence malgré son effet délétère à l'état homozygote.

4. Là où le paludisme est absent, l'allèle HbS n'apporte aucun avantage sélectif. Les homozygotes HbS/HbS ont une fitness réduite (maladie grave) sans contrepartie protectrice : la sélection élimine progressivement l'allèle, qui reste donc rare (ex. Europe du Nord).

Exercice 4 — Thérapie génique et enjeux éthiques
Corrigé — barème indicatif : Q1 1,5 pt, Q2 1,5 pt, Q3 1 pt.

1. CRISPR-Cas9 repose sur : l'ARN guide (sgRNA), complémentaire de la séquence cible, qui assure la spécificité en amenant le complexe au bon endroit du génome ; et la protéine Cas9, une nucléase qui réalise la coupure double brin de l'ADN au site ciblé. La cassure est ensuite réparée, soit par recombinaison homologue (correction précise avec un ADN matrice), soit par jonction non homologue (inactivation du gène).

2. En ex vivo, les cellules sont prélevées chez le patient, modifiées en laboratoire, puis réinjectées (ex. : Casgevy pour la drépanocytose, où les cellules souches hématopoïétiques sont éditées pour réactiver l'hémoglobine fœtale). En in vivo, le vecteur thérapeutique est administré directement dans l'organisme (ex. : injection d'un vecteur AAV pour une maladie liée à l'X).

3. Deux arguments : (1) impossibilité de consentement des générations futures, qui hériteront de la modification sans avoir pu y consentir ; (2) risque de dérives eugéniques et de transmission irréversible de mutations hors-cible à toute la descendance. (On accepte aussi : incertitude sur les effets à long terme.)