Lycée · Terminale · Spécialité SVT
Variation génétique et santé
Mutations, polymorphisme génétique et maladies héréditaires — programme de Spécialité SVT Terminale
À propos de cette page
La variabilité génétique : sources et types de mutations
Le génome humain est soumis à des modifications permanentes appelées mutations. Ces altérations de la séquence d'ADN constituent la source première de la variabilité génétique.
Types de mutations ponctuelles
- Substitution : remplacement d'une base par une autre (ex. : A→G). On parle de transition (purine↔purine ou pyrimidine↔pyrimidine) ou de transversion (purine↔pyrimidine).
- Insertion : ajout d'un ou plusieurs nucléotides dans la séquence.
- Délétion : suppression d'un ou plusieurs nucléotides.
Les insertions et délétions de nombre de bases non multiple de 3 provoquent un décalage du cadre de lecture (frameshift), modifiant tous les codons en aval.
Types de mutations chromosomiques
- Délétion chromosomique : perte d'un fragment de chromosome.
- Duplication : doublement d'un segment chromosomique.
- Inversion : retournement d'un segment à 180°.
- Translocation : transfert d'un fragment d'un chromosome à un autre.
Origines des mutations
Les mutations peuvent être spontanées (erreurs de réplication de l'ADN, instabilité chimique des bases) ou induites par des agents mutagènes :
- Agents physiques : rayonnements UV (dimères de thymine), rayonnements ionisants (rayons X, γ).
- Agents chimiques : alkylants, analogues de bases, intercalants.
- Agents biologiques : virus à intégration génomique (rétrovirus).
Schéma : du type de mutation à la protéine modifiée.
Conséquences moléculaires et cellulaires des mutations
L'impact d'une mutation sur la protéine dépend de sa nature et de sa localisation dans la séquence codante.
Mutations selon leur effet sur la protéine
| Type | Mécanisme | Conséquence |
|---|---|---|
| Mutation silencieuse (synonyme) | Substitution → même acide aminé (redondance code génétique) | Aucun effet sur la protéine |
| Mutation faux-sens | Substitution → acide aminé différent | Protéine modifiée (fonctionnelle ou non) |
| Mutation non-sens | Substitution → codon STOP prématuré | Protéine tronquée, souvent non fonctionnelle |
| Mutation de décalage (frameshift) | Insertion/délétion (non multiple de 3) | Décalage de cadre, protéine aberrante |
Systèmes de réparation de l'ADN
La cellule dispose de mécanismes de surveillance et de réparation de l'ADN :
- Réparation par excision de base (BER) : élimine les bases endommagées.
- Réparation par excision de nucléotide (NER) : corrige les lésions volumineuses (dimères UV).
- Réparation des mésappariements (MMR) : corrige les erreurs de réplication.
- Recombinaison homologue : répare les cassures double brin.
Si la mutation touche une cellule germinale (spermatozoïde ou ovule), elle est transmissible à la descendance. Si elle touche une cellule somatique, elle n'affecte que l'individu (risque de cancer).
Polymorphisme génétique dans les populations
Toutes les variations génétiques ne sont pas pathogènes. La majorité constitue le polymorphisme génétique normal d'une population.
Les SNP (Single Nucleotide Polymorphisms)
Les SNP (ou PNS en français) sont les formes les plus fréquentes de variation génétique : substitution d'un seul nucléotide à une position donnée du génome. On dénombre environ 10 millions de SNP dans le génome humain.
- La plupart sont neutres (dans des régions non codantes ou silencieuses).
- Certains influencent la susceptibilité aux maladies multifactorielles.
- Ils sont utilisés comme marqueurs en génomique des populations et en médecine personnalisée.
Autres formes de polymorphisme
- Microsatellites (STR) : répétitions en tandem de courts motifs (2–6 pb) ; utilisés en médecine légale.
- CNV (Copy Number Variation) : variation du nombre de copies d'un segment chromosomique (> 1 kb).
- Indels : insertions/délétions de quelques bases fréquentes dans la population.
Nombre approximatif de chaque type de variation génétique dans le génome humain.
Haplotypes et déséquilibre de liaison
Les SNP proches sur un même chromosome tendent à être hérités ensemble : ils forment des haplotypes. Le phénomène de déséquilibre de liaison (DL) est exploité dans les études d'association pangénomique (GWAS) pour identifier des régions associées à des maladies.
Mutations et maladies héréditaires monogéniques
Une maladie monogénique est causée par des mutations dans un seul gène. On en dénombre plus de 10 000. Leur mode de transmission obéit aux lois de Mendel.
Modes de transmission
| Mode | Caractéristiques | Exemples |
|---|---|---|
| Autosomique dominant (AD) | Un seul allèle muté suffit ; atteint hommes et femmes ; transmission directe parent-enfant | Achondroplasie, maladie de Huntington |
| Autosomique récessif (AR) | Deux allèles mutés nécessaires ; parents porteurs sains | Mucoviscidose, drépanocytose, phénylcétonurie |
| Lié à l'X récessif | Gène sur chromosome X ; garçons surtout atteints | Hémophilie A et B, myopathie de Duchenne |
| Lié à l'X dominant | Un seul allèle muté sur X suffit ; filles atteintes | Syndrome de Rett |
| Mitochondrial | Transmission maternelle exclusive ; toute la descendance d'une mère atteinte est touchée | Syndrome MELAS |
Exemples détaillés
Génétique des maladies multifactorielles
La plupart des maladies communes (diabète de type 2, cancers, maladies cardiovasculaires, maladies psychiatriques) sont multifactorielles : elles résultent d'une interaction entre plusieurs gènes (polygénisme) et des facteurs environnementaux.
Notion d'héritabilité
L'héritabilité ($h^2$) mesure la part de la variance phénotypique d'un trait attribuable à la variation génétique dans une population. Elle se calcule notamment par des études sur les jumeaux :
$$h^2 = \frac{V_G}{V_P} = \frac{V_G}{V_G + V_E}$$
où $V_G$ est la variance génétique et $V_E$ la variance environnementale.
Interaction gène–environnement
Certains génotypes confèrent une prédisposition mais ne déterminent pas seuls le phénotype pathologique. Par exemple :
- Le gène APOE (allèle ε4) multiplie le risque de maladie d'Alzheimer par 3–4 mais n'en est pas une cause suffisante.
- Les mutations BRCA1/BRCA2 augmentent le risque de cancer du sein (>70 % à vie) mais des facteurs reproductifs et alimentaires modulent ce risque.
Diagnostic génétique et conseil génétique
L'identification de mutations pathogènes permet le diagnostic génétique, qui peut être réalisé à différentes étapes de la vie.
Types de diagnostic génétique
- Diagnostic prénatal (DPN) : analyse de l'ADN fœtal prélevé par amniocentèse ou biopsie de trophoblaste. Recherche de trisomies (ex. trisomie 21) ou de mutations connues dans la famille.
- Diagnostic préimplantatoire (DPI) : analyse génétique d'embryons obtenus par FIV avant leur transfert. Permet d'éviter de transmettre une maladie grave.
- Dépistage néonatal : programme national (ex. phénylcétonurie, mucoviscidose) sur buvard de sang à la naissance. Permet un traitement précoce.
- Diagnostic moléculaire (à tout âge) : séquençage ciblé ou séquençage de l'exome/génome complet (NGS — Next Generation Sequencing).
Étapes d'une démarche de conseil génétique.
Conseil génétique
Le conseil génétique est un acte médical qui informe les patients et leurs familles sur :
- Le diagnostic et le mode de transmission d'une maladie génétique.
- La probabilité de récurrence pour les enfants futurs.
- Les options de prise en charge, de traitement et de dépistage.
Thérapie génique et perspectives biomédicales
La connaissance des bases moléculaires des maladies génétiques ouvre la voie à des stratégies thérapeutiques ciblées.
Thérapie génique
Deux grandes stratégies :
- Ex vivo : prélèvement de cellules du patient → modification génétique en laboratoire → réinjection au patient. Exemple : LAD (Déficit en Adénosine Désaminase — premier succès, 1990).
- In vivo : administration directe du vecteur dans l'organisme. Exemple : thérapie génique de la Dystrophie Musculaire Liée à l'X.
Vecteurs utilisés
| Vecteur | Avantages | Limites |
|---|---|---|
| Vecteurs viraux (AAV, lentivirus) | Haute efficacité de transduction | Risque immunogène, capacité limitée |
| Nanoparticules lipidiques (LNP) | Non immunogènes, adaptables | Durée d'expression limitée |
| Édition CRISPR-Cas9 | Précision, correction in situ | Risques de mutations hors-cible |
CRISPR-Cas9 : une révolution
Le système CRISPR-Cas9 (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats) permet de couper l'ADN à un endroit précis grâce à :
- Un ARN guide (sgRNA) complémentaire de la séquence cible.
- La protéine Cas9, une nucléase qui réalise la coupure double brin.
La cassure peut être réparée par recombinaison homologue (correction précise) ou par jonction de bouts non homologues (inactivation du gène).
- Une mutation est une modification stable de la séquence d'ADN (substitution, insertion, délétion au niveau nucléotidique ; délétion, duplication, translocation au niveau chromosomique).
- Les mutations germinales sont héréditaires ; les mutations somatiques ne touchent que l'individu (risque de cancer).
- Le polymorphisme génétique (SNP, microsatellites, CNV) correspond aux variations fréquentes (≥ 1 %) dans la population, généralement neutres.
- Les maladies monogéniques (mucoviscidose, drépanocytose…) suivent les lois de Mendel ; les maladies multifactorielles (diabète, cancers) impliquent gènes + environnement.
- Le diagnostic génétique (DPN, DPI, NGS) et le conseil génétique permettent de dépister et informer les familles à risque.
- La thérapie génique (vecteurs viraux, CRISPR-Cas9) vise à corriger des mutations pathogènes ; son usage est encadré par des règles éthiques strictes.
Cours particuliers de spécialité svt à Marseille, en présentiel ou à distance — un prof qui s'adapte à ton rythme et reprend ce qui coince.
Prof de SVT à Marseille · Cours particuliers au lycée · Aide aux devoirs