À propos de cette page
Ce cours de spécialité svt en terminale sur « Variation génétique et santé » suit le programme officiel de spécialité svt de terminale. Il présente les définitions, les propriétés et les méthodes essentielles, accompagnées d'exemples résolus pour bien comprendre. Au programme : La variabilité génétique : sources et types de mutations, Conséquences moléculaires et cellulaires des mutations, Polymorphisme génétique dans les populations, Mutations et maladies héréditaires monogéniques. Chaque notion est expliquée pas à pas, puis mise en pratique grâce à des exercices interactifs, un QCM et une évaluation corrigée. Idéal pour réviser à son rythme, combler ses lacunes et progresser, en autonomie ou avec un professeur. Cours rédigé par un professeur particulier à Marseille pour aider les élèves de terminale à réussir en spécialité svt.
Au programme
1 · La variabilité génétique : sources et types de mutations
2 · Conséquences moléculaires et cellulaires des mutations
3 · Polymorphisme génétique dans les populations
4 · Mutations et maladies héréditaires monogéniques
5 · Génétique des maladies multifactorielles
6 · Diagnostic génétique et conseil génétique
7 · Thérapie génique et perspectives biomédicales
1La variabilité génétique : sources et types de mutations
Le génome humain est soumis à des modifications permanentes appelées mutations. Ces altérations de la séquence d'ADN constituent la source première de la variabilité génétique.
Définition. Une mutation est toute modification stable et héréditaire de la séquence nucléotidique de l'ADN. Elle peut toucher un seul nucléotide ou des régions chromosomiques entières.
Types de mutations ponctuelles
- Substitution : remplacement d'une base par une autre (ex. : A→G). On parle de transition (purine↔purine ou pyrimidine↔pyrimidine) ou de transversion (purine↔pyrimidine).
- Insertion : ajout d'un ou plusieurs nucléotides dans la séquence.
- Délétion : suppression d'un ou plusieurs nucléotides.
Les insertions et délétions de nombre de bases non multiple de 3 provoquent un décalage du cadre de lecture (frameshift), modifiant tous les codons en aval.
Types de mutations chromosomiques
- Délétion chromosomique : perte d'un fragment de chromosome.
- Duplication : doublement d'un segment chromosomique.
- Inversion : retournement d'un segment à 180°.
- Translocation : transfert d'un fragment d'un chromosome à un autre.
Origines des mutations
Les mutations peuvent être spontanées (erreurs de réplication de l'ADN, instabilité chimique des bases) ou induites par des agents mutagènes :
- Agents physiques : rayonnements UV (dimères de thymine), rayonnements ionisants (rayons X, γ).
- Agents chimiques : alkylants, analogues de bases, intercalants.
- Agents biologiques : virus à intégration génomique (rétrovirus).
Astuce. Les UV induisent spécifiquement des dimères entre deux thymines adjacentes (T–T), bloquant la réplication et provoquant des mutations C→T caractéristiques des cancers cutanés.
Schéma : du type de mutation à la protéine modifiée.
2Conséquences moléculaires et cellulaires des mutations
L'impact d'une mutation sur la protéine dépend de sa nature et de sa localisation dans la séquence codante.
Mutations selon leur effet sur la protéine
| Type | Mécanisme | Conséquence |
|---|
| Mutation silencieuse (synonyme) | Substitution → même acide aminé (redondance code génétique) | Aucun effet sur la protéine |
| Mutation faux-sens | Substitution → acide aminé différent | Protéine modifiée (fonctionnelle ou non) |
| Mutation non-sens | Substitution → codon STOP prématuré | Protéine tronquée, souvent non fonctionnelle |
| Mutation de décalage (frameshift) | Insertion/délétion (non multiple de 3) | Décalage de cadre, protéine aberrante |
Systèmes de réparation de l'ADN
La cellule dispose de mécanismes de surveillance et de réparation de l'ADN :
- Réparation par excision de base (BER) : élimine les bases endommagées.
- Réparation par excision de nucléotide (NER) : corrige les lésions volumineuses (dimères UV).
- Réparation des mésappariements (MMR) : corrige les erreurs de réplication.
- Recombinaison homologue : répare les cassures double brin.
Attention ! Une mutation dans un gène de réparation de l'ADN (ex. : BRCA1, BRCA2) augmente considérablement le risque de cancer en laissant s'accumuler les mutations.
Exemple. La mutation p.Glu6Val dans le gène $\beta$-globine (substitution GAG→GTG) change le 6e acide aminé de la chaîne $\beta$ de l'hémoglobine (glutamate→valine), conduisant à la drépanocytose.
Si la mutation touche une cellule germinale (spermatozoïde ou ovule), elle est transmissible à la descendance. Si elle touche une cellule somatique, elle n'affecte que l'individu (risque de cancer).
3Polymorphisme génétique dans les populations
Toutes les variations génétiques ne sont pas pathogènes. La majorité constitue le polymorphisme génétique normal d'une population.
Définition. Un polymorphisme est une variation de la séquence d'ADN présente à une fréquence ≥ 1 % dans une population. Les variants plus rares sont appelés mutations.
Les SNP (Single Nucleotide Polymorphisms)
Les SNP (ou PNS en français) sont les formes les plus fréquentes de variation génétique : substitution d'un seul nucléotide à une position donnée du génome. On dénombre environ 10 millions de SNP dans le génome humain.
- La plupart sont neutres (dans des régions non codantes ou silencieuses).
- Certains influencent la susceptibilité aux maladies multifactorielles.
- Ils sont utilisés comme marqueurs en génomique des populations et en médecine personnalisée.
Autres formes de polymorphisme
- Microsatellites (STR) : répétitions en tandem de courts motifs (2–6 pb) ; utilisés en médecine légale.
- CNV (Copy Number Variation) : variation du nombre de copies d'un segment chromosomique (> 1 kb).
- Indels : insertions/délétions de quelques bases fréquentes dans la population.
Nombre approximatif de chaque type de variation génétique dans le génome humain.
Haplotypes et déséquilibre de liaison
Les SNP proches sur un même chromosome tendent à être hérités ensemble : ils forment des haplotypes. Le phénomène de déséquilibre de liaison (DL) est exploité dans les études d'association pangénomique (GWAS) pour identifier des régions associées à des maladies.
Astuce. Un GWAS compare la fréquence de milliers de SNP entre des individus malades et des individus sains pour repérer les variants associés à une maladie multifactorielle (diabète, maladies cardiovasculaires…).
4Mutations et maladies héréditaires monogéniques
Une maladie monogénique est causée par des mutations dans un seul gène. On en dénombre plus de 10 000. Leur mode de transmission obéit aux lois de Mendel.
Modes de transmission
| Mode | Caractéristiques | Exemples |
|---|
| Autosomique dominant (AD) | Un seul allèle muté suffit ; atteint hommes et femmes ; transmission directe parent-enfant | Achondroplasie, maladie de Huntington |
| Autosomique récessif (AR) | Deux allèles mutés nécessaires ; parents porteurs sains | Mucoviscidose, drépanocytose, phénylcétonurie |
| Lié à l'X récessif | Gène sur chromosome X ; garçons surtout atteints | Hémophilie A et B, myopathie de Duchenne |
| Lié à l'X dominant | Un seul allèle muté sur X suffit ; filles atteintes | Syndrome de Rett |
| Mitochondrial | Transmission maternelle exclusive ; toute la descendance d'une mère atteinte est touchée | Syndrome MELAS |
Exemples détaillés
Exemple 1 — Mucoviscidose (AR). Causée par des mutations du gène CFTR (chromosome 7), codant un canal chlore. La mutation la plus fréquente en Europe est la délétion de 3 pb ΔF508 (perte de la phénylalanine en position 508), entraînant un repliement anormal et une dégradation de la protéine CFTR. La perte de fonction du canal conduit à l'accumulation de mucus visqueux dans les bronches et le pancréas.
Exemple 2 — Drépanocytose (AR). Mutation faux-sens dans le gène HBB (codant la chaîne $\beta$ de l'hémoglobine) : GAG → GTG (Glu→Val en position 6). L'hémoglobine S formée polymérise en condition hypoxique, déformant les globules rouges en faucille.
Attention ! Pour les maladies autosomiques récessives, les deux parents peuvent être porteurs sains (hétérozygotes). Si deux porteurs ont un enfant, la probabilité que cet enfant soit atteint est de $\frac{1}{4}$ (25 %).
5Génétique des maladies multifactorielles
La plupart des maladies communes (diabète de type 2, cancers, maladies cardiovasculaires, maladies psychiatriques) sont multifactorielles : elles résultent d'une interaction entre plusieurs gènes (polygénisme) et des facteurs environnementaux.
Définition. Une maladie multifactorielle implique de multiples variants génétiques (dont des SNP de prédisposition) et des facteurs environnementaux (alimentation, mode de vie, expositions toxiques). Aucun facteur seul n'est suffisant ni nécessaire.
Notion d'héritabilité
L'héritabilité ($h^2$) mesure la part de la variance phénotypique d'un trait attribuable à la variation génétique dans une population. Elle se calcule notamment par des études sur les jumeaux :
$$h^2 = \frac{V_G}{V_P} = \frac{V_G}{V_G + V_E}$$
où $V_G$ est la variance génétique et $V_E$ la variance environnementale.
Exemple. L'héritabilité du diabète de type 2 est estimée à ~40–70 %. Des études GWAS ont identifié plus de 400 loci associés, dont le gène TCF7L2 (facteur de transcription impliqué dans la sécrétion d'insuline).
Interaction gène–environnement
Certains génotypes confèrent une prédisposition mais ne déterminent pas seuls le phénotype pathologique. Par exemple :
- Le gène APOE (allèle ε4) multiplie le risque de maladie d'Alzheimer par 3–4 mais n'en est pas une cause suffisante.
- Les mutations BRCA1/BRCA2 augmentent le risque de cancer du sein (>70 % à vie) mais des facteurs reproductifs et alimentaires modulent ce risque.
Astuce. Le score de risque polygénique (PRS) cumule les effets de milliers de SNP pour estimer le risque individuel d'une maladie multifactorielle. Il est utilisé dans les programmes de dépistage personnalisé.
6Diagnostic génétique et conseil génétique
L'identification de mutations pathogènes permet le diagnostic génétique, qui peut être réalisé à différentes étapes de la vie.
Types de diagnostic génétique
- Diagnostic prénatal (DPN) : analyse de l'ADN fœtal prélevé par amniocentèse ou biopsie de trophoblaste. Recherche de trisomies (ex. trisomie 21) ou de mutations connues dans la famille.
- Diagnostic préimplantatoire (DPI) : analyse génétique d'embryons obtenus par FIV avant leur transfert. Permet d'éviter de transmettre une maladie grave.
- Dépistage néonatal : programme national (ex. phénylcétonurie, mucoviscidose) sur buvard de sang à la naissance. Permet un traitement précoce.
- Diagnostic moléculaire (à tout âge) : séquençage ciblé ou séquençage de l'exome/génome complet (NGS — Next Generation Sequencing).
Étapes d'une démarche de conseil génétique.
Conseil génétique
Le conseil génétique est un acte médical qui informe les patients et leurs familles sur :
- Le diagnostic et le mode de transmission d'une maladie génétique.
- La probabilité de récurrence pour les enfants futurs.
- Les options de prise en charge, de traitement et de dépistage.
Attention ! Le conseil génétique soulève des questions éthiques importantes : droit à l'information (ou à ne pas savoir), risques pour l'assurance et l'emploi, confidentialité des données génomiques. En France, la prescription de tests génétiques est encadrée par la loi (médecin habilitée).
7Thérapie génique et perspectives biomédicales
La connaissance des bases moléculaires des maladies génétiques ouvre la voie à des stratégies thérapeutiques ciblées.
Thérapie génique
Définition. La thérapie génique consiste à introduire, modifier ou éteindre un gène dans les cellules d'un patient pour traiter une maladie génétique.
Deux grandes stratégies :
- Ex vivo : prélèvement de cellules du patient → modification génétique en laboratoire → réinjection au patient. Exemple : LAD (Déficit en Adénosine Désaminase — premier succès, 1990).
- In vivo : administration directe du vecteur dans l'organisme. Exemple : thérapie génique de la Dystrophie Musculaire Liée à l'X.
Vecteurs utilisés
| Vecteur | Avantages | Limites |
|---|
| Vecteurs viraux (AAV, lentivirus) | Haute efficacité de transduction | Risque immunogène, capacité limitée |
| Nanoparticules lipidiques (LNP) | Non immunogènes, adaptables | Durée d'expression limitée |
| Édition CRISPR-Cas9 | Précision, correction in situ | Risques de mutations hors-cible |
CRISPR-Cas9 : une révolution
Le système CRISPR-Cas9 (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats) permet de couper l'ADN à un endroit précis grâce à :
- Un ARN guide (sgRNA) complémentaire de la séquence cible.
- La protéine Cas9, une nucléase qui réalise la coupure double brin.
La cassure peut être réparée par recombinaison homologue (correction précise) ou par jonction de bouts non homologues (inactivation du gène).
Exemple. En 2023, la thérapie génique Casgevy (éditeur CRISPR-Cas9) a été approuvée pour traiter la drépanocytose et la bêta-thalassémie : elle réactive le gène de l'hémoglobine fœtale ($\gamma$) dans les cellules souches hématopoïétiques du patient.
Attention ! La thérapie génique germinale (modification des cellules reproductrices) est interdite dans la quasi-totalité des pays pour des raisons éthiques majeurs : risques pour la descendance, dérives eugéniques.
★À retenir
En bref :
• Une mutation est une modification stable de la séquence d'ADN (substitution, insertion, délétion au niveau nucléotidique ; délétion, duplication, translocation au niveau chromosomique).
• Les mutations germinales sont héréditaires ; les mutations somatiques ne touchent que l'individu (risque de cancer).
• Le polymorphisme génétique (SNP, microsatellites, CNV) correspond aux variations fréquentes (≥ 1 %) dans la population, généralement neutres.
• Les maladies monogéniques (mucoviscidose, drépanocytose…) suivent les lois de Mendel ; les maladies multifactorielles (diabète, cancers) impliquent gènes + environnement.
• Le diagnostic génétique (DPN, DPI, NGS) et le conseil génétique permettent de dépister et informer les familles à risque.
• La thérapie génique (vecteurs viraux, CRISPR-Cas9) vise à corriger des mutations pathogènes ; son usage est encadré par des règles éthiques strictes.